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艾日布林结合 S1 治疗转移性乳腺癌前景广阔
过去 10 年的努力，西方国家乳腺癌死亡率已开始下降，但转移性乳腺癌（MBC）的临床结果仍很差。MBC 主要治疗目的是延长生存时间，标准一线化疗使用蒽环类或紫杉类药物，但经常出现耐药，因此需要新治疗进一步改善 OS，减少毒副作用，维持良好的生活质量。
艾日布林是非紫杉类微管抑制剂，抑制对紫杉耐药的具有β微管蛋白突变的人卵巢癌肿瘤细胞生长，能够克服基因改变引起的紫杉耐药。副作用通常可控，主要为中性粒细胞减少和疲劳，周围神经病变发生率较低。艾日布林明显提高对蒽环和紫杉耐药 MBC 病人的 OS。 最近一项大型 III 期试验比较艾日布林与卡培他滨，后者是 MBC 最佳治疗之一，结果显示有效性具有可比性。而且治疗三阴乳腺癌（TNBC）显示出比卡培他滨还要好的结果。所以艾日布林现在成为 MBC 的标准治疗。 S1 是口服氟脲嘧啶胶囊，艾日布林 +S1 治疗乳腺癌尚无研究，日本的 Tsurutani 博士发现二者联合具有协同作用，因此将二者联合应用进行剂量提升研究，评估安全性和药代动力学，并确定 II 期试验的推荐剂量。这项研究发表在最新一期 BJC 杂志上。 研究中病人年龄 20-74 岁，水平 1 病人接受 S1 为 65mg/m2，第 1-14 天，艾日布林 1.1mg/m2，第 1、8 天，每 21 天一个周期；水平 2 病人艾日布林增至 1.4mg/m2；水平 3 病人 S1 增至 80mg/m2（表 1）。 
表 1 剂量提升方案 共 12 名病人，计划剂量提升全部完成，水平 3 出现 1 例剂量限制性毒性（3 级低钾血症），未达最大耐受剂量（MTD）。5 名具有可测量疾病的病人 PR。药代动力学特征为剂量依赖的清除和非线性关系的暴露。II 期研究推荐采用水平 2 剂量即 S1 为 65mg/m2，第 1-14 天，艾日布林 1.4mg/m2，第 1、8 天，每 21 天一个周期。 研究中常见 3 级及以上毒副作用是中性粒细胞减少，在以往艾日布林 1.4mg/m2 单药治疗时也观察到过。单药艾日布林致中性粒细胞减少引起发热的发生率低于 10%，研究中为 25%。研究中水平 3 治疗后，6 名病人均出现 3-4 级中性粒细胞减少，3 人发热。 结果表明艾日布林诱导的中性粒细胞减少可能因 S1 而增加，尽管艾日布林药代动力学并不受 S1 影响。MBC 病人因既往治疗原因骨髓代偿功能并不充足，因此血液学毒性会延长加重。因此选择水平 2 作为 II 期试验剂量，尽管尚未达到最大耐受剂量。 非血液学剂量限制性毒性多为轻度，包括疲劳、腹泻和周围神经炎。一名病人出现中度低钾，可能是腹泻所致，说明对症治疗很重要。同单药相比，艾日布林血浆浓度和药代参数并未受 S1 明显影响，与卡培他滨 + 艾日布林研究结果类似，说明口服氟脲嘧啶类药物不与艾日布林相互作用。 证据表明艾日布林还有脱靶作用，如能促进上皮 - 间充质转换（EMT）向间充质 - 上皮转换。EMT 在癌症进展与转移中作用很重要，与耐药获得有关。最近观察到三阴乳癌中 5-FU 诱导的 EMT 对 5-FU 耐药，而艾日布林可以逆转 EMT 使细胞对 5-FU 敏感。 艾日布林 +S1 联合较单用二药产生更高的抗肿瘤活性，表明艾日布林对间充质 - 上皮转化作用能改善 5-FU 耐药，产生协同作用。尽管 I 期试验不能得出艾日布林 +S1 有效性的肯定结论，但二药联合抗肿瘤前景很好，总反应率 41.7% ，中位 PFS 7.6 个月。II 期研究拟进一步评估安全性和有效性。 |
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