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乳腺导管内癌的外科治疗进展
乳腺导管内癌（DCIS）是一种局限于乳腺导管系统，未侵犯基底膜和周围间质的乳腺原位癌，部分患者可长期停留在“原位”状态，而另一部分患者则可进展为浸润性癌。20 世纪 80 年代以来，随着乳腺 X 线摄片技术的改进与应用的普及，DCIS 检出率大大提高。
以美国为例，DCIS 的发病率从 1975 年的 5. 8/10 万人年升至 2004 年的 32. 5/10 万人年，约占每年新发乳腺癌病例的 20%。目前有关乳腺导管内癌的外科治疗策略存在较大争议，选择何种恰当的手术方式既能阻止疾病自然病程的发展，又可避免过度治疗对患者的伤害是外科医师面临的难题。故本文拟对其外科治疗领域争议较大的问题及研究进展作一综述。 1．DCIS 患者局部病灶的外科治疗策略：目前针对 DCIS 局部病灶的外科治疗手段包括乳房切除术、单纯肿瘤切除术（即保乳手术）及保乳手术后辅以放疗。其中乳房切除术通过切除几乎所有可能发生乳腺癌的组织，提供了良好的局部控制率。 既往研究显示，接受乳房切除术的 DCIS 患者 10 年局部复发率约为 1%-2%，证实了乳房切除术对于 DCIS 的治疗是有效的。然而即便浸润性乳腺癌都可进行保乳手术，对于一个可能终生不进展为浸润性癌的 DCIS 患者而言，很难判断乳房切除术是否恰当。尤其既往研究显示，接受乳房切除术的 DCIS 患者，与保乳手术者相比，并无生存期获益。 目前关于 DCIS 患者仅行单纯肿瘤切除术的临床研究结果，大部分显示出较高的局部复发，尤其是较高的浸润性癌复发风险。Wong 等设计的一项前瞻性临床试验，试图研究单纯肿瘤切除术对于 DCIS 患者的疗效，入组标准为：组织学级别Ⅰ或Ⅱ级；乳腺 X 线摄片病变范围≤2.5 cm；阴性切缘宽度≥1cm 或再切除后无残留病灶。 原本希望入组 200 例患者，但由于局部复发率过高而被迫中止，最后共入组 158 例，中位随访时间 40 个月，13 例局部复发，其中 9 例为非浸润性癌复发，4 例为浸润性癌复发，5 年局部复发率为 12 %。面对上述临床实践争议，Silverstein 建立的南加利福尼亚大学 /Van Nugys 预后指数 (USC/VNPI)，试图依据 4 个因素：肿瘤大小、手术切缘宽度、组织学分级及年龄简化 DCIS 局部病灶外科治疗决策（表 1）。 它根据不同分值界定了 3 个风险级别：4-6 分为低危，适合单纯肿瘤切除；7-9 分为中危，需要附加放射治疗；10-12 分为高危，需进行乳房切除术。USC/VNPI 为 DCIS 患者在接受外科治疗时提供了直接的决策工具。但值得注意的是，USC/VNPI 至今尚未被前瞻性随机临床试验验证。 
另一方面，大量学者认为，对于多灶性、多中心病灶，或是乳腺 X 线摄片显示弥漫性微小钙化的患者，保乳手术很难达到局部的彻底清除，容易残留病灶而导致局部复发，应行乳房切除术。 2．DCIS 患者保乳手术术后放疗的作用：如前所述，DCIS 患者如仅接受单纯保乳手术有较高的局部复发率，而 21 世纪里程碑式的大型临床研究：NSABP B-17、EORTC 10853 及 UK 试验，明确了接受保乳手术的 DCIS 患者从术后放疗中的获益。术后放疗的应用使接受保乳手术的 DCIS 患者同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）风险降低约 50%；保乳手术后进行放疗，DCIS 患者 5 年局部浸润性癌复发率降至 0.5%-1%，与乳房切除术相似。 而近年来，上述临床试验更新的随访结果进一步加强了先前的结论，EORTC 10853 于 2013 年公布的随访 15 年的研究结果显示，DCIS 患者保乳手术联合放疗组较单纯肿瘤切除组 IBTR 率降低 48%（P<0.01），保乳手术后接受放疗的患者其 15 年无复发生存率显著提高（82% 与 69%，P<0.0001），近 1/3 未接受术后放疗的患者在术后 15 年内发生局部复发。 NSABP B-17 长达 17 年的随访结果则显示，局部切除联合放疗组比单纯肿瘤切除组降低 DCIS 患者同侧浸润性癌复发率为 52%(P<0. 001)，降低同侧非浸润性癌复发率 47%(P<0.001)。以上强有力的数据证实，对于 DCIS 患者，保乳手术联合放疗能显著降低局部复发，是大部分患者可选择的外科治疗方式。 而随之而来的另一个重要的问题：是否存在部分 DCIS 患者，在接受保乳术后可避免放疗，目前仍无定论。Silverstein 研究显示低 USC/VNPI 评分的患者（4-6 分）无法从放疗中获益，因此建议此类患者可考虑仅行单纯肿瘤切除术；该研究团队的进一步研究结果显示，只有切缘 <1 mm 的患者能从保乳术后放疗中获益。 但矛盾的是，NSABPB-17 及 EORTC 10853 中，亚组分析并未发现无法从术后放疗中获益的亚组人群，且术后放疗对切缘阴性或阳性患者均有益处。 3．DCIS 患者保乳手术的安全切缘：乳腺癌保乳手术安全切缘的定义一直存在争议：切缘阳性会增加术后局部复发率；但若切除范围过广，则会影响术后乳腺外形。2014 年外科肿瘤学会（SSO）/ 美国放射肿瘤学会（ASTRO）共同制定了乳腺癌保乳手术切缘指南，建议以“切缘无肿瘤累及”作为浸润性癌的安全切缘标准，并指出临床实践中采用比无瘤切缘更广泛的切缘或不可取。 然而新指南明确指出该建议并不适用于 DCIS 患者，DCIS 患者保乳手术的安全切缘目前仍没有明确的标准，需要更多的临床证据来明确在何种切缘宽度下 DCIS 患者获益最大。 既往部分回顾性研究显示，对于行单纯保乳手术的 DCIS 患者，<2 与>10 mm 的切缘宽度相比，其局部复发率明显增高，当切缘宽度 >10 mm 时，接受保乳手术的 DCIS 患者的局部复发率降至 5%，上述研究者据此认为需要至少 10 mm 的阴性切缘。 而另一方面，目前对于接受保乳手术联合放疗的 DCIS 患者的手术切缘宽度，证据级别最高的文献之一：Dunne 等的荟萃分析统计了 4660 例接受保乳手术联合放疗的 DCIS 患者的手术切缘情况，并将把患者的切缘宽度分为 4 个组别：手术切缘无癌细胞、切缘宽度 1 mm、2 mm 和 5 mm。 结果显示阴性切缘宽度超过 2 mm 局部复发危险度明显低于切缘不足 2 mm 的患者（OR=0.53，95% CI: 0.26-0.96，P<0.05），而 2-5 mm 的手术切缘与 >5 mm 的手术切缘在局部复发率上差异无统计学意义（OR =1. 51，95% CI: 0. 51-5.0，P>0.05）。作者据此认为对于接受保乳手术且术后拟行放疗的 DCIS 患者，2 mm 是较为适当的手术切缘宽度。 4．DCIS 患者腋窝淋巴结的处理策略：对于 DCIS 患者，由于病灶中没有浸润性癌成分，理论上不应出现腋窝淋巴结转移，因此进行前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫属于过度治疗。但临床实践中，仍然会遇到 DCIS 患者发现腋窝淋巴结转移的情况。 对于术中快速病理检查提示 DCIS 的患者，由于快速病理检查可能忽略微浸润的存在，因此上述患者也许存在未被发现的浸润病灶，从而导致阳性淋巴结的出现。Katz 等报道了 21 例 DCIS 伴微浸润患者的前哨淋巴结活检情况，结果显示前哨淋巴结阳性率为 9.6%。 而对于切除活检病理最终诊断为单纯 DCIS 的患者，理论上不应发现阳性淋巴结，但既往报道显示其前哨淋巴结活检阳性率为 0.39%-12.5%，结果差异较大。研究者认为，这也许是由于常规病理诊断的取样误差导致标本中可能存在未被发现的隐匿性浸润成分。 临床实践中更为常见的，则是术前病灶空芯针活检病理诊断为 DCIS 的患者，由于穿刺活检标本存在组织学低估，因而出现转移性淋巴结。既往研究报道，空芯针活检病理诊断为 DCIS 的患者，约 13%-35% 在切除活检中发现浸润性癌成分。空芯针穿刺活检为 DCIS 患者，进行腋窝淋巴结评估，其前哨淋巴结阳性率约为 4.8%-18.6% 。 Ansari 等的荟萃分析纳入已发表的 22 篇相关报道，共计 3166 例患者，结果显示穿刺活检诊断为 DCIS 的患者，其前哨淋巴结阳性率为 7.4%，而切除活检证实为 DCIS 的患者，则仅有 3.7% 发现前哨淋巴结的转移，差异有统计学意义 (OR=2.11，95% CI: 1.15-2.93，P<0.05)。 以上结果说明，对于由空芯针穿刺诊断的 DCIS 患者，由于空芯针活检在组织学上可能对浸润性癌成分估计不足，手术时需考虑进行前哨淋巴结活检。 另一方面，DCIS 患者是否进行腋窝淋巴结评估，还取决于拟定的手术方式：如果患者拟行保乳手术，则即刻行前哨淋巴结活检不是必须的，因为即便最终病理报告发现浸润性癌成分，患者仍有机会接受二次手术进行腋窝淋巴结评估；而对于拟行乳房切除术的患者，因无法再次手术进行前哨淋巴结活检，因此推荐在接受手术时同时进行腋窝淋巴结评估。 此外，目前大部分学者认为，对于临床体检及影像学检查高度怀疑有浸润成分的患者，以及钙化灶范围 >5 cm 的患者，应该建议接受前哨淋巴结活检。 综上所述，显然对于 DCIS 患者，乳房切除手术是有效的，但对于大部分患者，保乳手术联合术后辅助放疗可以提供相似的局部控制率，并且也许有部分低危的 DCIS 患者可能仅行单纯肿瘤切除便已足够，避免术后放疗。此外，还需根据患者的病灶活检方式以及手术方式制定腋窝淋巴结评估策略。 当各种治疗方案不相伯仲时，患者的选择非常重要。医生应与患者讨论各项手术方案的利弊，并制定术后辅助治疗及随访策略，最佳的治疗方案是由肿瘤特性、患者一般情况及个人意愿共同决定的。 本文摘自《中华医学杂志》2014 年 12 月 30 日第 94 卷第 48 期。作者：朱思吉 沈坤炜。 |
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