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扩散加权成像在乳腺癌的诊断与治疗的应用及进展
乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤死亡率首位。乳腺癌的防治已成为肿瘤防治工作的重要课题，早期检出对提高乳腺癌患者的生存率至关重要。影像学检查对乳腺癌的早期发现、治疗和预后起着重要的作用。在乳腺影像检查中，尽管超声及钼钯的应用提高了其检出和诊断率，但对良恶性病变的鉴别诊断仍有限，特别是对于致密型乳腺。
目前，磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 已成为乳腺癌检出和诊断的重要工具，如动态增强 MRI 扫描 (dynamic contrastPnhancement MRI，DCE-MRI) 在乳腺病变检出和诊断的作用已得到公认，对侵袭性乳腺癌的检出有 90 010 以上的敏感度和约 72% 的特异度。 近年来，扩散加权成像 (diffusion weighted imaging，DWI) 技术不断推广，能够检测出与组织含水量改变有关的形态学和生理学的早期变化，并以表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来量化水分子运动状况的改变，定量反映水分子扩散运动能力，在乳腺癌的诊断及治疗的监测和评估中显示出重要价值。 1．DWI 在乳腺癌诊断与治疗中应用的理论基础：DWI 是一种能够观察活体内水分子扩散的无创性检查技术，能够检测出先于形态学改变的组织内水分子运动的变化，并以 ADC 值来量化水分子运动状况的改变，间接反映组织微环境的变化。 DWI 通过施加扩散敏感梯度产生，扩散敏感梯度则是通过改变扩散敏感因子 b 值获得，ADC 值计算公式为：ADC =ln(Sn/S1)／（b1- b0），其中 So 为 b 值取 0 s/mm2 时的 DWI 信号强度，S1 为不同 b 值的 DWI 信号强度，b1 为不同的 b 值,b0 为 0 s/mm2。ADC 值可定量反映水分子扩散运动能力大小，而活体内水分子的流动受限于细胞大分子和细胞膜，与组织的细胞构成和细胞膜的完整性有关。 因此，细胞构成密度大、细胞外间隙的减少和组织间液体压力的升高、细胞内结构的改变等可使水分子活动明显受限的因素均导致 DWI 信号升高，ADC 值降低；反之，ADC 值升高。此外，细胞内骨架、细胞器、纤维基质和可溶性大分子也可造成肿瘤内水分子扩散受限，使 ADC 值降低。 通常情况下，肿瘤细胞较其组织起源细胞更加紧密，密度增大，细胞内部结构密度亦增大，使肿瘤组织内水分子扩散受限，DWI 信号较正常组织升高，ADC 值降低。 肿瘤近期疗效的判定对治疗有重要意义，目前肿瘤疗效的评估主要基于解剖影像学的可测量最大径变化的实体瘤疗效评价标准 (response aluationcriteria in solid tumor，RECIST)1.1 版。但是，肿瘤最大径的显著性变化通常表现在肿瘤治疗的中晚期，而对早期疗效的判断相对滞后，特别是分子靶向药物等治疗模式的近期疗效并不体现在肿瘤大小的显著变化上。 因此，RECIST 标准对肿瘤疗效评估存在一定的局限性。越来越多的证据表明，ADC 值更适用于肿瘤疗效的监测和评估，特别是早期疗效。有效的抗肿瘤治疗可诱导肿瘤细胞凋亡、坏死和溶解，肿瘤细胞密度减小，膜结构破坏使细胞外间隙增大，从而增加了组织微环境中水的流动性，水分子扩散受限减弱，DWI 表现为信号降低、ADC 值升高。 这种变化与抗肿瘤治疗疗程及肿瘤对治疗的反应密切相关，DWI 可通过肿瘤治疗前后信号的变化和量化的 ADC 值来评估肿瘤对治疗反应的敏感性，对早期疗效作出判断。有研究显示，多种肿瘤的 ADC 值在有效治疗开始的 30 d 内，在不同监测时间点可观察到 ADC 值显著性升高。 2．DWI 在乳腺癌诊断中的应用：乳腺癌由于肿瘤细胞密度的增大而限制了组织内水分子的扩散，与正常腺体组织对比，DWI 表现为高信号和较低的 ADC 值，有助于乳腺恶性病变的检出和鉴别诊断。Kim 等对直径在 0.3~1.1 cm（平均 0.7 cm）的 67 例乳腺癌进行了 DWI 检出率的研究，其检出率为 92. 5%，而这些病变在钼靶和临床检查大多数为阴性，或 MRI 增强扫描显示为非肿块样强化。 Partridge 等也报道，当 b 值为 600 S／mm2 时，对钼靶及临床检查为阴性的乳腺癌患者进行 DWI 成像，其病变检出率为 89%。有学者对比研究全身 DWI(b =800 s/mm2)与 2 一氟．2 脱氧 -D- 葡萄糖 (FDG) 正电子发射计算机断层扫描 (positron iontomography/computed tomography，PET-CT) 对乳腺癌 TNM 临床分期的诊断价值，其中全身 DWI 诊断乳腺癌 TNM 分期的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为 91%、72%、76%、50% 和 96%，PDG PET-CT 分别为 94%、99%、98%、97% 和 98%。 因此，全身 DWI 虽然对乳腺癌 TNM 分期有较高的敏感度，但诊断乳腺癌局部及全身转移的准确度有一定的局限性，不推荐用于诊断 TNM 分期。此外 DWI 的空间分辨率较低，会增加较小病灶漏检的机会。 有研究显示，乳腺病变的 ADC 值与细胞密度有很高的相关性，细胞密度是导致良恶性病变不同 ADC 值的重要因素。在 DWI 对乳腺癌定性诊断的研究中，DWI 成像的扫描设备（场强）和参数（b 值）的选择没有统一的标准，良性病变的 ADC 值范围在 1.35 x10-3—1.66 x10-3 mm2/s 之间，恶性病变在 0. 95×10﹣3~1.02×10-3 mm2/s 之间，正常腺体组织在 1.51 x10-3—1.90 x10-3 mm2/s 之间。 一项 1. ST-MRI-DWI 荟萃分析结果显示，b=1 000s/mm2 时，ADC 值诊断乳腺恶性病变的敏感度 0.84（95 010CI 为 0.80~0.87），特异度为 0.84(95 010CI 为 0.79~0.88)。在另一项荟萃分析中，DCE-MRI 诊断乳腺恶性病变总的敏感度为 0.90(950/0 CI 为 0. 88~0.92)，特异度为 0.70(950/0 CI 为 0.67~0. 77)。 因此，两种方法总的诊断效能基本相似，但 DWI 无需应用对比剂。有研究表明，当 ADC 的阈值为 (1. 13±0.10)×10-3 mm2/S 时，对乳腺良恶性病变的诊断有较好的敏感度和特异度。阈值的选择可根据检查的目的进行定值，相对较高的界值可减少假阴性，而较低的界值可增加诊断的敏感度。 应用相对 ADC 值即病灶 ADC 值与同侧正常腺体 ADC 值的比值对良恶性病变进行鉴别，谢传淼等取 b= 800 s/mm2 时，诊断恶性乳腺肿瘤的最佳 ADC 值为 l.295×10-3mm2/s，敏感度为 79.5%，特异度为 81.5%；而相对 ADC 值最佳阈值为 0.71 时，敏感度为 89.7 010，特异度为 88.9%，相对 ADC 值显示出较高的临床应用价值，但其在不同个体、年龄和月经周期存在差异，还需加大样本量对其应用价值进行评估。 除了良恶性病变之间的 ADC 值不同外，部分恶性肿瘤之间的 ADC 值也存在差异，浸润性癌的各种亚型间往往无差异；而浸润性癌的 ADC 值为 0.968×10-3 mm2/s，导管原位癌（伴或不伴微浸润）为 1. 218×10。3 mm2/s(P=0.0011)。对比浸润性导管癌，导管内原位癌表现为较高的 ADC 值，原因是这类肿瘤导管内异型上皮细胞密度较低。 而乳腺黏液腺癌 DWI 表现为低信号和较高的 ADC 值，为 (1.8 +0.4) xl0-3 mm2/s，显著高于良性病变[(1.3±0. 3)×10-3mm2/S] 和恶性病变[(0.9±0. 2)×10。3mm2/s，P<0. 001]，主要是肿瘤细胞内黏液和细胞密度较低，使水分子扩散相对容易。 相反，乳头状癌在恶性肿瘤中的 ADC 值最低，为 (0.8 +0.1)×10-3mm2/s，但良性乳头状瘤也可表现为较低的 ADC 值而易与恶性病变混淆，这反映了此类肿瘤是由较高的细胞密度构成。 腋窝淋巴结是影响乳腺癌分期和治疗的重要因素，常规影像如超声对 <1.0 cm 的短径淋巴结转移的诊断有一定局限性。Kamitani 等回顾性研究 DWI(b =1 000 s/mm2) 在 110 例乳腺癌腋窝短径淋巴结中的应用，其中 26 例病理证实为转移，84 例无转移，转移淋巴结与良性淋巴结的短径分别为(5.3±2.5)mm 和(4.6 +1.5) mm。 DWI 检出 24 例转移，47 无转移，转移淋巴结 ADC 值为 (1.08±0.18)×10'3 mm2/s，高于良性淋巴结 [(0.92±0. 22) x10。3mm2/s ,P=0.004]。以 ADC 值 1.05×10-3 mm2/s 为阈值，对转移性腋窝淋巴结诊断的敏感度为 53. 80/0，特异度为 86. 9%，准确度为 79. 1%。而在 Fomasa 等的研究中，乳腺癌腋窝转移淋巴结 (短径 <5 mm，b：800 s/mm2) ADC 值为 (0.878×10-3)mm2/S，低于良性淋巴结 [(1. 494×10-3)mm2/S，P<0.001]。 以 ADC 值 1.09×10 -3mm2/s 为阈值，诊断转移性腋窝淋巴结的敏感度为 94. 7%，特异度为 91. 7%，准确度为 93.0%。因此，DWI 对短径转移性淋巴结的检出与诊断有较高的应用价值，但在 ADC 的量值方面存在不一致，是否与 b 值的选择和病理类型有关尚需进一步研究证实。 3．DWI 在乳腺癌治疗中的应用：局部晚期乳腺癌通常行新辅助化疗以降低其分期，以利于手术治疗及术后的进一步治疗。对治疗效果评价的手段包括体格检查、超声、钼靶和 DCE-MRI 等，但对于早期疗效的评价价值有限，而早期疗效的判断对临床及个体化治疗意义重大，可以对无或较差的疗效反应进行及时调整或终止，避免毒副反应及不恰当治疗造成肿瘤加速生长和耐药性。 ADC 值可作为一个优选的生物学指标，用于评估和监测肿瘤先于体积变化的治疗反应。有研究显示，乳腺癌辅助化疗 1 个周期后，其有效治疗与无效治疗的 ADC 值存在差异，而肿瘤体积或直径无明显变化。Sharma 等。 研究显示，在行新辅助化疗的 53 例局部晚期乳腺癌中，化疗 1 个周期后，有效组癌灶 ADC 值的升高与治疗前有显著性差异，而肿瘤体积及最大径的变化在化疗 2 个周期后才观察到；化疗 3 个周期后肿瘤体积、长径与 ADC 值对诊断有效反应及无效反应的敏感度分别为 89 010、89% 和 68 010，特异度分别为 50 010、70% 和 100%。 汪晓红等研究 88 例术前进行新辅助化疗的乳腺癌患者的 89 个病灶，应用 DWI 直方图分析化疗过程中肿瘤多层面 ADC 值的变化，有效组（n=68）化疗前、化疗 1 个疗程后和化疗结束时的肿瘤 ADC 值差异均有统计学意义 (均 P<0. 05)，DWI 图显示病灶在新辅助化疗 1 个疗程后截面积略有缩小。 无效组（n= 21）化疗前、化疗 1 个疗程后和化疗结束时肿瘤 ADC 值差异均无统计学意义（均 P >0. 05），DWI 图显示肿瘤截面积无明显缩小，部分甚至增大。 Park 等 [23] 对比研究 DWI 与 PET-CT 对术前乳腺癌新辅助化疗的疗效监测与评估，以术后病理为标准，结果显示，对 7 例病理完全缓解的评估，DWI 和 PET-CT 敏感度均为 100%(7/7)；对病理未完全缓解的评估显示，DWI 的特异度为 70. 4%(19/27)，PET-CT 则为 77. 80/0(21/27)，两者联合的特异度为 88. 9%(24/27)，DWI 对乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的预测与 PET-CT 有同样的准确度。 ADC 值还可以预测抗肿瘤治疗的效果。对直肠癌、脑胶质瘤和官颈癌的研究表明，治疗前较低 ADC 值的肿瘤比，高 ADC 值的肿瘤对放化疗更敏感，甚至产生更好的疗效，产生这种差异的生物学基础可能是较高的 ADC 值肿瘤往往含较多的坏死组织和（或）细胞膜完整性被破坏，而这样的区域往往血流灌注差，肿瘤细胞多暴露在乏氧及酸性环境中降低了化疗与放疗的敏感性。 在乳腺癌治疗前，利用 ADC 值可对新辅助化疗的疗效进行预测。汪晓红等研究显示，化疗有效组和无效组患者在化疗前的肿瘤 ADC 值分别为 (1. 049±0. 135)×10-3 mm2/S 和 (1.171±0.134)x10-3 mm2/S, 差异有统计学意义（t= -2.731，p=0.009）。有效组肿瘤治疗前 ADC 值明显低于无效组，提示化疗前低 ADC 值的乳腺癌对化疗的敏感性更高。 治疗前 ADC 值较低，肿瘤细胞密度高，生长代谢旺盛；而 ADC 值较高的肿瘤细胞分化较好，其新陈代谢率较分化差的肿瘤低，肿瘤血供较少，肿瘤内坏死区较多，细胞密度相对较低。因此，化疗药物在较高 ADC 值的肿瘤中分布浓度低于 ADC 值低的肿瘤，导致 ADC 值较高的肿瘤对化疗药物的反应敏感性较低。 但是，Nilsen 等研究显示，在行新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者中，利用 ADC 值预测的疗效与最终疗效不一致。同样在抗肿瘤治疗过程中，肿瘤细胞的急性肿胀可能导致 ADC 值一过性下降，随着肿瘤细胞逐渐死亡，ADC 值应该逐渐接近正常组织或低于起源组织；然而当肿瘤复发时，ADC 值又进一步降低；在治疗过程中发生的某些反应（纤维化、脂肪浸润等），可使 ADC 值出现波动，对治疗效果产生干扰。 因此，ADC 值对抗肿瘤治疗的疗效预测还需加大样本量进一步研究。 4．目前 DWI 在乳腺癌诊断与治疗应用中存在的问题及应用前景：目前 DWI 还有不足之处亟需解决。如受肿瘤微环境的异质性、某些数据（如肿瘤感兴趣区的大小）的可靠性等的影响，DWI 未必都能准确地反映病灶情况，因此需要更加精确的方法对病变进行鉴别。 另外，考虑到勾画者的主观性、肿瘤局部病变情况及其对治疗措施反应的影响，同一患者治疗前后感兴趣区的勾画应由同一专业人员操作，这对 DWI 在乳腺癌的诊断及治疗效果的监测和评估有重要意义。 一项荟萃分析显示，b 值的大小与 ADC 值对良恶性病变的鉴别存在相关性，高 b 值虽然降低了微血管灌注对 ADC 值的影响，但图像的背景噪声明显增加使图像的空间分辨率降低，降低了诊断及评估的准确度。 Pereira 等在 1.5 T 磁共振上应用不同 b 值（0、250、500、750 和 1 000 s／mm2）观察 ADC 值对乳腺病变的诊断，显示 b 值为 0 和 750 S／mm2 时，其诊断的敏感度为 92.3%，特异度为 96. 2%，高于其他各组 b 值。由于目前扫描设备、成像参数的不同，b 值的选择尚无明确定论，但 b 值选择不但须满足 ADC 测量的准确性和稳定性，又须保证较高的图·724．像质量以满足临床需要。 由于选择场强、b 值和 ADC 诊断阈值的不同，不同文献报道中的 ADC 阈值和诊断的敏感度、特异度等有所差异，甚至同一问题所得的结论不一致，因此，选择标准化的成像参数和 ADC 值数据分析模式非常重要。此外，DWI 图像分辨率低，图形易受伪影干扰而扭曲变形，对小病灶易漏诊或 ADC 值不准，病变的大小至少是扫描层厚的 2 倍，否则容积效应可降低 ADC 值的准确性。 肿瘤组织与周围组织的对比均不如增强后的 TIWI，在分析 DWI 图像时应结合常规 MRI 扫描图像。 弥散张量成像 (diffusion tensor imaging，DTI) 可对组织弥散功能各向异性进行成像，可反映分子在空间位移的程度，且与组织的方向有关。用来定量分析各向异性的参数很多，有各向异性分数、相对各向异性和容积比指数等。这些指数均可通过弥散张量的本征值计算得出。 Partridge 等应用 DTI 研究显示，乳腺肿瘤的各向异性分数低于正常乳腺组织，这种低各向异性分数可能反映了肿瘤组织生长方式的不均一性，主要为肿瘤实质内肿瘤细胞的密度增大及导管或小叶间质成分的增生。尽管各向异性分数在乳腺良恶性肿瘤的鉴别方面尚无显著作用，但可能提高在单独应用 ADC 值时对乳腺良恶性肿瘤的鉴别水平。 有研究显示，利用生物体素内的无规律运动，用不同 b 值进行 DWI 成像获取多个 ADC 图，并通过双对数计算模式获得定量参数来反映组织的微循环灌注（f 为体素内灌注相关的容积分数，D* 为假性扩散系数）及水分子扩散（D 为真性扩散系数）。假性扩散主要来自微循环灌注，应用 f 和 D* 可评估治疗前后组织微循环变化。这方面的研究还在进一步探讨中，可能将来在评估抗血管生成药物疗效方面有重要作用。 DWI 技术作为一种无创性快速成像技术，能够提供乳腺肿瘤形态学、相关细胞密度构成和细胞膜完整性等功能信息参数，较敏感地发现肿瘤诊断及治疗前后细胞功能的变化，并能用 ADC 值进行定量，有助于鉴别乳腺良恶性肿瘤，预测近期疗效和预后，对临床诊断及个体化治疗策略具有重要指导意义。 随着 MRI 技术及数据分析技术不断完善和发展，DWI 的应用将在乳腺肿瘤的诊断、疗效的监测和评估中显示出更广阔的应用前景，同时我们猜想是否可以通过测得的 ADC 值来判断何种治疗更加有效。 本文作者：于学娟 任瑞美 柳善刚 于金明 本文出自：中华肿瘤杂志 2014 年 10 月第 36 卷第 10 期 721 页 |
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