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乳腺癌简史之三：肿瘤生物学奠定了肿瘤医学的基础
1894 年美国外科学家 William Stewart Halsted 在对乳腺癌患者进行了大量病理解剖研究的基础上，创造性的提出了经典 Halsted 乳腺癌根治术术式：它把乳腺癌视为局部病变，把区域淋巴结当作癌细胞通过的机械性屏障，认为乳腺癌的扩散遵循时间规律与解剖学规律。
化疗与放疗，颠覆了 Halsted 手术的观点；从历史的角度来看，这类新型治疗方案的出现应被视为现代医学的一部分。上世纪以来，对肿瘤生物学的深入探究则是肿瘤医学蓬勃发展的催化剂。 最近，阿曼的 Ritu Lakhtakia 教授及 Ikram Burney 教授共同在 Sultan Qaboos University Medical Journal 发表文章，就肿瘤医学基石 - 即肿瘤生物学的历史沿袭进行了综述。 分裂的细胞可被杀死 癌症化疗始自化学武器，这似乎有点讽刺，但芥子气导致显著骨髓抑制，正是后来认为芥子气可以杀死癌细胞的前奏曲。经过临床试验后，美国 FDA 批准其用于霍奇金淋巴瘤患者的治疗。 1947 年，Sidney Farber 将氨甲蝶呤用于一例小儿白血病，取得了部分缓解的开创性胜利；加之 1955 年美国国家癌症研究所临床试验协作组计划的实施，开始了一波又一波的研究。 肿瘤的治疗原则一直在改变，且“死亡的丧钟已经敲响”也不再是确诊为癌症患者的命运。新兴的肿瘤学专家将通过临床试验和科学实践、不断怀疑、不断挑战，开辟属于自己的新天地。 从药理学来说，“化疗”是个全新的概念，是抗肿瘤药物的同义词，与 19 世纪所说的“抗感染化学药物”相去甚远。后来又加上了“辅助”这个形容词，在手术切除降低肿瘤负荷后取得了较大成绩。首先获益的是骨肉瘤患者（用氨甲蝶呤治疗）和结肠癌患者（用 5- 氟尿嘧啶治疗）。 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）主席 Bernard Fisher 及意大利米兰国家癌症研究中心的Gianni Bonadonna 所做的具有里程碑意义的试验，证实联用不同作用机制的药物（一般是环磷酰胺、氨甲喋呤及 5- 氟尿嘧啶）可显著延长乳腺肿瘤完全切除术后患者、尤其是那些显著进展期患者的生存期。 局部进展期乳腺癌的女性，促进了对上述化疗方案有效性的再评估。化疗是否可以使得无法手术的肿瘤缩小、使其可以达到手术完整切除？这一想法促进了新辅助化疗的出现 - 先用于了乳腺癌、后用于了其他癌。 时至今日，已经有很多方案可供肿瘤医生选择，再也不是以前只有氮芥的时代了。诸多治疗乳腺癌的药物都是安全的，只有少数需要注意。 20 世纪 70 年代，源自链霉菌菌株的阿霉素奠定了化疗的基石：其作用机制是插入 DNA 并中断其复制。1962年，最初发现于太平洋紫杉树树皮的紫杉醇，则可以破坏微管装配。30 年后，这促进了卵巢癌治疗方面的成功。不过，很快就于 1994 年发现了它治疗乳腺癌的功效。 1988 年发明的卡培他滨通过阻断 DNA 的合成及转录而发挥作用，很快成为蒽环类药物或紫杉醇类药物应用后发生进展或转移时的备选方案之一，并且是口服药物。 上述药物仅是目前用于乳腺癌治疗的部分药物，这个名单还在持续增加中！ |
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发布于：2015-04-03 17:28
细胞信号：由此可以多管齐下
乳腺癌中激素的作用，在 1967 年 Elwood Jensen 于乳腺癌细胞中发现激素受体之前很久，就已经提出来了。乳腺癌细胞中激素受体的发现，开辟了靶向治疗的新时代，这也引起了其他癌症治疗方案的效仿。 选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬有望延长受体阳性肿瘤患者的生存，于 1986 年被批准用于绝经期后女性的辅助治疗。对癌症复发和生存方面的显著贡献，确立了其在乳腺癌治疗中的地位。 随后，促性腺激素释放激素类似物（戈舍瑞林）及芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）均已表现出辅助应用的情况下可改善无进展生存的效果。 1982 至 1984 年由一组美国科学家共同努力而发现的 Her2 基因（现在称为 Her2/neu），将乳腺癌分为 Her2阳性或阴性两组。该基因的大量拷贝产生大量 Her2 受体蛋白，使得肿瘤细胞对生长信号应答更强，肿瘤从而更具侵袭性。 肿瘤医学的策略，是寻找四项原则的结合 - 遗传学、免疫学、病理学及药理学，这是今日多学科整合的一个成功案例。 20 世纪 90 年代，治疗性单克隆抗体的出现带领我们进入了靶向治疗的时代，1998 年基因泰克公司曲妥珠单抗（一种抗 Her2 分子）的出现则使得靶向治疗达到了顶峰。 肿瘤生物学研究促进了癌症治疗另一策略的产生。一组尤其难以治疗的乳腺癌是三阴乳腺癌（即不表达ER、PR 和 Her2）。这是一组无靶可瞄的肿瘤！不过，通过应用可抑制癌细胞修复受损 DNA、从而使其化疗敏感的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，还是找到了一线曙光。 最近几年，已经有很多不同类型的新型药物出现，相信在以后的历史回顾中会看到它们！ |
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发布于：2015-04-03 17:29
遗传性乳腺癌基因中隐藏的妖怪
1994-1995 年，肿瘤抑制基因 BRCA1 及 BRCA2 的发现为遗传性乳腺癌提供了科学依据。其意义在于检出该基因，则可对高危家族成员加强监测，并可进行双侧输卵管 - 卵巢切除术或预防性双侧乳腺切除术、也可进行预防性化疗。 1998 年，他莫昔芬引入激素受体阳性乳腺癌治疗十多年后，又有了新的用法：这次是降低上述高危个体的患病风险。 遗传学年代的个体化医学 21 世纪的第一年，为乳腺肿瘤学家和遗传学家打开了“芯片上肿瘤”的模式。多基因阵列使得肿瘤预后判断、根据乳腺癌遗传指纹图谱而进行治疗有了可能。 此外，根据分子亚型做出的乳腺癌分类则有望指导个体化医疗。乳腺癌不再认为是一种疾病，而是四种：激素受体阳性、Her2 阴性的癌、激素受体阳性、Her2 阳性的癌；激素受体阴性、Her2 阳性的癌；三阴癌。据此选择不同的靶点、并制定相应治疗方案。 源自多基因分析的 Oncotype DX 检查及其他类似商业化试剂盒，已经开辟了肿瘤领域新型预测及个体化医疗的市场。这类检测通过危险分层，使得那些低危乳腺癌女性患者免受细胞毒性化疗之苦。 |
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发布于：2015-04-03 17:34
临床试验及循证医学：肿瘤学的主心骨
乳腺癌在 20 世纪肿瘤临床试验中具有独特地位。试图改善乳腺癌预后的努力通过大规模循证医学以制定新的治疗标准，改进辅助治疗、新辅助治疗及转移时的治疗方案，而引发了这一试验时代的到来。 NSABP 进行的一系列大规模 III 期临床试验、早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发表的 meta 分析，是乳腺癌内科医生、外科医生、放疗专家和统计学专家共同协作的唯一两例，并为专业医疗团队治疗其他癌症铺平了道路。 一项包括 133 个研究、总计 75000 例女性的 meta 分析，是该领域循证医学的较早实例。20 世纪 70 年代提出的概念已经由 1992 年的最高水平证据所证实。辅助化疗和激素治疗的地位已经毫无疑问的巩固了；早期及局部进展期乳腺癌女性的预后可以改善、且将持续改善。 包括乳腺癌国际研究组（BCIRG）在内的诸多团队进一步探索，确定蒽环类药物必须用于所有患者、而紫杉醇类用于高危患者。时至今日，同步或序贯应用蒽环类及紫杉醇类药物已经成为乳腺癌辅助治疗或新辅助治疗的主流。 与此类似，1992 年 EBCTCG 进行过开创性 meta 分析后，激素辅助治疗就成为全部激素受体阳性患者的标准治疗，这涉及约 50% 的绝经期前女性及 70% 的绝经后女性。 NSABP、EBCTCG 及国际乳腺癌小组等其他团体取得的进展，如在绝经后女性中应用芳香化酶抑制剂，要么开创了、要么拓展了他莫昔芬在治疗中的应用。相对此前的他莫昔芬应用来说，无进展生存方面均有改善。 转移的情况下，癌基因 Her2/neu 扩增时应用单克隆抗体曲妥珠单抗，在 20 世纪 90 年代末期成为了标准治疗方案。2005 年，四个独立研究小组表明辅助治疗中加用曲妥珠单抗作为联合化疗的主体，生存率得到了前所未有的改善。 挑战带来了机遇。癌细胞中 Her2/neu 蛋白的表达不再是恶魔之声，而是可通过应用靶向治疗而改善预后的标志。过去及最近的几十年里，通过持续优化曲妥珠单抗治疗、加用其他单克隆抗体或受体酪氨酸激酶抑制剂、应用抗体 - 药物耦合剂，预后已经进一步改善了。 乳腺切除术后及保乳术后放疗的作用，已经通过大规模协作组试验和 meta 分析得以明确了。乳腺切除术后放射治疗已经证实可以降低局部复发、改善总体预后。保乳术后放疗则可降低约半数的疾病复发、降低六成的乳腺癌相关死亡。 |
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发布于：2015-04-03 17:48
乳腺癌抗击中的复兴之战：逐步降低手术损害
20 世纪初期，已经开始尝试降低外科学激进性乳房根治术所带来的手术损害及手术相关死亡。值得注意的第一步是始自 1971 年的逐步抛弃根治术或全乳房切除术。 1975-1976 年，辅助化疗的应用创造了仅外科手术永远也无法达到的生存率。仅仅 6 年之后，加用放疗以“清除”所有残余肿瘤细胞的保乳手术就推动了乳房手术的改进。腋窝清扫的改变，以及由之而来的同侧胳膊淋巴水肿减轻、部分患者中前哨淋巴结活检，也是这方面的体现。 通过肿瘤生长动力学和生物调节的研究，乳腺癌治疗中多学科协作已经成为常态：病理性预测及预后因素，尤其是 ER、PR 及 Her2 表达在治疗方案的确定中已经必不可缺；肿瘤医学也已在乳腺癌多学科治疗中取得了应有的地位；外科及放疗也已无所不在的遍布治疗、预防及康复等多个方面。 20 世纪的最后 10 年，乳房 X 线照相随着疾病筛查及疗效检测而发展了起来。预防策略还包括 BRCA 突变阳性女性中的化学预防、双侧输卵管卵巢切除术及预防性乳房切除。此外，激素替代性治疗应用的减少在乳腺癌总体下降方面也有贡献。 由乳腺癌中肿瘤生物学占据肿瘤学基础地位所得的教训 从单一化疗或联合化疗大量杀伤肿瘤细胞，到内分泌治疗及靶向治疗，乳腺癌治疗的发展已经成功的使肿瘤学统治了癌症治疗。这一新学科的崛起是因肿瘤生物学的同步、快速及转化研究所带来的。 肿瘤生物学的研究，也带来了针对整个细胞周期或特异性受体药物的出现。针对乳腺癌基因及其相互作用的关键信息，则表明我们正在创造个体化医学的历史！ |
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