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雪伦说:晚期乳腺癌:多药耐药仍可选择阿帕替尼

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更多 发布于:2018-07-03 16:37
阿帕替尼(Apatinib)是我国自主研制的抗癌药物,2014 年 10 月获中国国家食品药物监督管理局(CFDA)批准上市,用于晚期胃癌的治疗。


虽然目前尚没有在乳腺癌中应用的适应证,但是多项研究证实,阿帕替尼对于治疗后耐药的转移性三阴性乳腺癌、转移性非三阴性乳腺癌、晚期乳腺癌均表现有一定疗效。


为何可以抗癌?


与正常细胞一样,肿瘤细胞在生长过程中也需要血液提供营养。存在于肿瘤周围的大量异常血管,为肿瘤提供着营养。血管内皮生长因子(VEGF)在血管新生的过程中起着重要作用。肿瘤组织通常会分泌大量 VEGF,与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后,促进肿瘤周围血管疯狂生长。


阿帕替尼是一种能够选择性抑制 VEGFR 的药物,阻止 VEGF 作用于 VEGFR,从而抑制肿瘤组织内部新生血管的形成[1][2]。这也就切断了肿瘤生长的营养供应,从而达到抑制肿瘤生长的目的。
转移性三阴性乳腺癌:治疗后进展,阿帕替尼单药治疗仍可获益


在我国,阿帕替尼在乳腺癌中的临床试验主要集中于晚期三阴性乳腺癌,已在多项研究中展现出了疗效和生存获益。


在 Ⅱa 期研究[3]中,有 25 名先前接受过蒽环和(或)紫杉类化疗的转移性三阴性乳腺癌患者,接受了阿帕替尼单药治疗,在 22 名接受评估的患者中,有 8 名达到部分缓解(其中有 2 名发生严重不良事件并死亡),9 名病情稳定。


接下来的 Ⅱb 期研究[3]中,56 名转移性三阴性乳腺癌患者应用阿帕替尼治疗并接受了评估。结果发现,阿帕替尼治疗的总缓解率(包括完全缓解和部分缓解)为 10.7%,临床获益率(包括完全缓解,部分缓解或疾病稳定的时间 ≥24 周)为 25.0%,无进展生存期和总生存期分别为 3.3 个月和 10.6 个月。值得一提的是,在研究随访结束时,有 2 名患者仍维持在部分缓解状态,无进展生存期长达 14.7 个月和 30 个月。


安全性方面,有 32.2% 的患者因不良事件而调整了用药剂量。3~4 级的血液学毒性为血小板减少(13.6%)、白细胞减少(6.8%)、中性粒细胞减少(3.4%)以及贫血(1.7%),最常见的 3~4 级非血液学毒性包括手足皮肤反应(17.0%)、蛋白尿(13.6%)、高血压(11.9%)以及谷丙转氨酶升高(11.9%)。上述多数不良反应为轻、中度,在接受支持治疗或调整剂量后可耐受。


另一项研究[4]回顾分析了 8 名晚期三阴性乳腺癌接受阿帕替尼治疗的情况,这些患者都是在既往接受过二线以上化疗后疾病出现了进展。结果有 4 名部分缓解,3 名病情稳定,1 名疾病进展,也就是说,阿帕替尼治疗后的疾病控制率达到 87.5%,客观缓解率为 50%,患者的平均无进展生存期为 4.2 个月。不良反应方面,出现手足综合征 3 人、骨髓抑制 4 人、高血压 2 人、蛋白尿 3 人、咯血 1 人、恶心 2 人、乏力 2 人。


可见,对于既往接受过治疗的难治的转移性三阴性乳腺癌,阿帕替尼单药治疗仍能带来一定的疾病缓解,但同时也需警惕其不良反应,多数患者是可耐受的。
转移性非三阴性乳腺癌:治疗失败后,阿帕替尼单药控制进展仍达 4 个月


阿帕替尼在非三阴性乳腺癌治疗中同样也展现出了一定的疗效,并且不良反应也是可控的。


一项 Ⅱ 期临床研究[5]中,38 名激素受体阳性或 HER2(即人类表皮生长因子受体 2)阳性的转移性乳腺癌患者接受了阿帕替尼治疗,这些患者均为接受过 1~4 种化疗[蒽环类、紫杉类、卡培他滨(Capecitabine)]、并根据受体表达情况接受至少 1 种内分泌治疗或抗 HER2 靶向治疗失败者。结果中位无进展生存期为 4.0 个月,中位生存期达 10.3 个月。在 36 名接受疗效分析的患者中,客观缓解率达 16.7%,疾病控制率为 66.7%。


安全性方面,最常发生的 3~4 级不良反应为高血压(20.5%)、手足综合征(10.3%)、蛋白尿(5.1%)。有 3 名患者出现药物相关严重不良反应,其中 2 名因疾病进展死亡,1 名发生了 2 级腹泻需要治疗。


晚期乳腺癌:多药耐药仍可选择阿帕替尼


对 24 名多药耐药的晚期乳腺癌患者的分析[6]发现,患者在接受阿帕替尼治疗后,客观缓解率为 41.7%(10 名),疾病控制率(部分缓解+疾病稳定)达到 83.3%,仅 4 名患者疾病进展。该研究中,接受阿帕替尼治疗的患者无进展生存期为 4.7 个月,总生存期为 8.0 个月。研究期间的不良反应包括蛋白尿、高血压、疲劳、手足皮肤反应、高胆红素血症等,多数不良反应可以耐受并且可控。


可见,即使对多种药物耐药的晚期乳腺癌,阿帕替尼单药治疗仍表现出了一定疗效,可作为其他治疗失败后的一种选择。


阿帕替尼在研情况如何?


关于阿帕替尼在乳腺癌中的应用仍在探索中,包括:


    在不同乳腺癌中的研究,例如局部复发或转移的乳腺癌、HER2 阴性乳腺癌、晚期三阴性乳腺癌、早期三阴性乳腺癌等;
    与不同药物联合应用的研究,包括与多西他赛(Docetaxel)、卡培他滨、紫杉醇(Paclitaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、依西美坦(Exemestane)等联用;
    在不同治疗中的应用,例如用于新辅助化疗;
    疗效预测的研究。


期待这些研究为我们带来更详实数据,支持阿帕替尼在更多乳腺癌中的应用。
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